Développement des anticorps monoclonaux conjugués en cancérologie

On peut se demander aujourd’hui si les anticorps monoclonaux conjugués ne vont pas envahir la cancérologie. Près d’une vingtaine d’Antibody-Drug Conjugates(ADCs) sont en cours de développement dans les études cliniques.

Les ADCs allient la spécificité des anticorps monoclonaux (mAb) pour cibler un récepteur cellulaire à celle de petites molécules très cytotoxiques capables de tuer une cellule.

Les ADCs reposent sur un assemblage de trois composants : un anticorps (mAb), une molécule cytotoxique et un bras de jonction (linker). Cet assemblage nécessite une optimisation fine sur chacun des composants.

Concernant les cytotoxiques utilisés, trois grandes familles dominent :

AURISTATINE => ex : brentuximab vedotin ou ADCETRIS®,

CHALICHEAMINE => ex : gemtuzumab ozogamicin ou MYLOTARG®,

MAYTANSINOID =>ex :trastuzumab emtansine ou KADCYLA®.

D’autres molécules moins toxiques comme la doxorubicine ont été utilisées, mais les résultats sont décevants. Il semble que les cytotoxiques utilisés nécessitent une activité supérieure au nanomolaire.

Concernant l’anticorps / mAb, il peut être actif comme le trastuzumab ou simplement un vecteur comme le brentuximab. Dans tous les cas, la vectorisation se fait par reconnaissance d’un antigène à la surface des cellules cancéreuses. Puis s’ensuit l’endocytose et la libération des molécules cytotoxiques par dégradation du ‘linker’ dans les lysosomes.

Les mAb chimériques, humanisés ou humains de type IgG1 sont préférés pour leur stabilité/durée de vie dans le plasma.

Concernant le linker, plusieurs paramètres sont à optimiser : la résistance au clivage dans le plasma sanguin, la capacité à pouvoir se cliver dans la cellule, une conservation de l’activité du mAb et du cytotoxique une fois clivé.

Les premiers linkers clivables ont été développés autour d’une structure chimique hydrazone ou disulfide. Celles-ci ne sont pas très stables dans le plasma sanguin et entrainent des toxicités secondaires importantes. De nouvelles structures chimiques : thioether ou dipeptide à base de citruline se sont montréss plus stables dans le plasma et clivables dans les cellules.

Enfin, le taux de greffage vient lui aussi intervenir sur l’activité des ADCs. Les études précliniques rapportent des essais avec différents degrés de greffages des linker+cytotoxique sur un mAb. Il semble que dans la majorité des cas 4 soit le maximum permettant de garder tous les paramètres au plus haut : tolérance, ciblage et activité toxique.

En conclusion, les ADCs profitent de l’arrivé à maturation des techniques propres au mAb ainsi qu’au développement des techniques de greffage et de purification. Les ADCs profitent aussi du développement clinique important de nombreux mAb en cancérologie. Ces mAbs actifs ciblant des antigènes variés pourront être recyclés en cas d’échecs de développement ou de relance de brevet en ADCs afin de profiter de bithérapie ayant des toxicités plus faibles que leurs équivalents libres. On peut prévoir un bel avenir des ADCs en hématologie. En revanche, le développement des ADCs est plus incertain dans les tumeurs solides où la pénétration des mAb reste limitée.